Διεθνές Έτος Χημείας 2011

O όρος "κλικ χημεία" (click chemistry) εισήχθηκε το 2001 από τον Sharpless [1] και αφορά τη δημιουργία προϊόντων ενώνοντας μικρές μονάδες με ετερο-δεσμούς (C-X-C). Στόχος είναι η ανάπτυξη μιας εκτεταμένης ομάδας δραστικών, εκλεκτικών και αποτελούμενων από υπομονάδες, μορίων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε μια μεγάλη κλίμακα εφαρμογών.

Μια διεργασία πρέπει να πληροί ορισμένες προϋποθέσεις για να χαρακτηριστεί ως "κλικ". Οι αντιδράσεις πρέπει να δίνουν υψηλές αποδόσεις, να είναι αδρανείς, αν είναι δυνατό, στο οξυγόνο και στο νερό, να παράγουν μόνο αβλαβή παραπροϊόντα που μπορούν να διαχωριστούν με μη χρωματογραφικές μεθόδους και να είναι στερεοειδικές.

Οι απαιτούμενες συνθήκες της αντίδρασης περιλαμβάνουν διαθέσιμα αντιδραστήρια, χρήση ήπιων διαλυτών (αν απαιτούνται) που απομακρύνονται εύκολα και απομόνωση απλών και σταθερών προϊόντων που καθαρίζονται με μεθόδους όπως απόσταξη ή κρυστάλλωση.

Οι αντιδράσεις σχηματισμού άνθρακα-ετεροατόμου, περιλαμβάνουν διάφορες τάξεις χημικών μετατροπών:

• κυκλοπροσθήκες ακόρεστων ειδών, ειδικά 1,3-διπολικές κυκλοπροσθήκες, καθώς επίσης και αντιδράσεις Diels-Alder.
• πυρηνόφιλη υποκατάσταση, ιδιαίτερα αντιδράσεις διάνοιξης δακτυλίου ετεροκυκλικών συστημάτων με τάση όπως αζιριδίνες και εποξείδια.
• σχηματισμό ενώσεων όπως ουρία, θειουρία, αμίδια και υδραζόνες, που περιλαμβάνουν χημεία του καρβονυλίου μη αλδολικού τύπου.
• προσθήκες σε πολλαπλούς δεσμούς άνθρακα- άνθρακα, ειδικά σε οξειδωτικές περιπτώσεις όπως εποξείδωση, αλλά και προσθήκες τύπου Michael.

Με την συντογραφία CuAAC περιγράφεται η καταλυόμενη από χαλκο κυκλοπροσθήκη αλκινίων-αζιδίων (Cu-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition). Η αντίδραση CuAAC αποτελεί το κύριο παράδειγμα κλικ χημείας και η συντριπτική πλειοφηφία των εφαρμογών της κλικ χημείας στηριζεται σε αυτήν.

Η αντίδραση αυτή κατάλυσης με χαλκό αναφέρθηκε ταυτόχρονα και ανεξάρτητα από δύο ομάδες, του Meldal στην Δανία [2] και των Fokin και Sharpless στις ΗΠΑ [3]. Μετέτρεψαν οργανικά αζίδια και ακραία αλκίνια αποκλειστικά στα επιθυμητά 1,4-υποκατεστημένα 1,2,3-τριαζόλια, σε αντίθεση από την μη καταλυόμενη από χαλκό αντίδραση που απαιτεί υψηλότερες θερμοκρασίες και παρέχει μίγμα 1,4- και 1,5-regio-ισομερών.

1,3-Διπολική κυκλοπροσθήκη αζιδίων με ακραία αλκίνια: Α. θερμική, Β. καταλυόμενη από Cu.

Η CuAAC έχει χαρακτηριστεί ως το πρώτιστο παράδειγμα κλικ χημείας, γιατί ο μετασχηματισμός πραγματοποιείται πολύ εύκολα, τα επιθυμητά προϊόντα σχηματίζονται ταχύτατα σε υψηλή απόδοση με ελάχιστα ή καθόλου παραπροϊόντα, δουλεύει καλά υπό διάφορες συνθήκες και δεν επηρεάζεται από την φύση των ομάδων που συνδέονται.

Η δυναμική των οργανικών αζιδίων ως ενεργά και εκλεκτικά αντιδραστήρια επισημάνθηκε ήδη από τις πρώτες εφαρμογές τους και έτσι εξετάστηκε η διπολική κυκλοπροσθήκη αυτών με ολεφίνες και αλκίνια για να διαπιστωθεί εάν ικανοποιούν τα κλικ κριτήρια. Όμως, η μικρή ταχύτητα αντίδρασης των αζιδίων με τα αλκίνια κατά την κυκλοπροσθήκη τους δεν τα καθιστούσε χρήσιμα στην κλικ χημεία μέχρι την ανακάλυψη της κατάλυσης της από τον χαλκό (Ι).

Από την καθιέρωση της και μετά ένας τεράστιος αριθμός εφαρμογών της κλίκ χημείας (περίπου 2.500) εμφανίζεται στη βιβλιογραφία. Οι εφαρμογές αυτές περιλαμβάνουν την σύνθεση σχετικά απλών μορίων όπως ligand για την ενεργοποίηση ή την εκλεκτική δέσμευση μετάλλων καθώς και την τροποποίηση και συνδυασμό μεγαλομορίων όπως πεπτίδια, σάκχαρα, νουκλεϊκά οξέα. Παρακάτω δίνονται μερικά παραδείγματα πρόσφατων και σχετικά αντιπροσωπευτικών εφαρμογών της κλικ χημείας.

Συνθεση επισημασμένων με ¹⁸F νουκλεοτιδίων για εφαρμογή στην τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων H τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (Positron Emission Tomography ΡΕΤ) είναι μια αποτελεσματική απεικονιστική τεχνική για βιολογικές εξετάσεις σε διάφορους τομείς, όπως ογκολογία, καρδιολογία και νευροεπιστήμες. H μέθοδος ΡΕΤ χρησιμοποιεί ραδιοϊσότοπα με μικρούς χρόνους ημιζωής όπως το ¹⁸F και η εισαγωγή του σε μορια που μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες είναι ιδιάιτερα σημαντική. Χρησιμοποιώντας ως στάδιο κλειδί την αντίδραση CuAAC και μεσω σιλυλο παραγώγων επιτυγχάνεται η επισήμανση με ¹⁸F νουκλεοζιτών και νουκλεοτιδίων [4].

Σύνθεση μέσω κλικ χημείας σιλυλο παραγώγων νουκλεοζιτών και ολιγονουκλεοτιδίων και επισήμανση με ¹⁸F.

Σύνθεση ligand φωσφόρου του τύπου ClickPhos H σύνθεση κατάλληλων ligand για την συμπλοκοποίση μετάλλων που χρησιμοποιούνται ως καταλύτες σε διάφορες αντιδράσεις διαμοριακής σύζευξης παρουσιάζει ιδιαίτερο πρακτικό ενδιαφέρον. Η εφαρμογή της κλικ χημείας οδήγησε στη σύνθεση μιας ολόκληρης οικογένειας τέτοιων ligand, παραγώγων του φωσφόρου, που αναφέρεται και με το όνομα ClickPhos [5].

Γενικό σχήμα σύνθεσης και παραδείγματα ClickPhos ενώσεων.

Σύνθεση αισθητήρων για την εκλεκτική ανίχνευση μετάλλων Με αντίδραση κλειδί την CuAAC παρασκευάζονται από κυκλάμες αισθητήρες που φέρουν στη διακλάδωση το δακτύλιο του τριαζολίου για τη συμπλοκοποίηση του μετάλλου και κουμαρίνη ως φθορισμοφόρο. Οι αισθητήρες αυτοί είναι εξαιρετικά ευαίσθητοι σε ουδέτερα υδατικά διαλύματα Cu(II) και Hg(II) και παρουσιάζουν ιδιαίτερη εκλεκτικότητα παρουσία περίσσειας ανταγωνιστικών ιόντων.

Η προσθήκη ανιόντων όπως I^- και S₂O₃^2- προκαλεί φθορισμό μόνο στην περίπτωση του Hg(II), παρέχοντας μια απλή και αποτελεσματική μέθοδο διάκρισης διαλυμάτων που περιέχουν Cu(II), Hg(II) ή μίγματα αυτών, ακόμα και σε δείγματα θαλασσινού νερού [6].

Σύνθεση αισθητήρων για τη δέσμευση Cu(II), Hg(II).

Eκλεκτικός συνδυασμός ενώσεων για το σχηματισμό πολύπλοκων βιομορίων Σύνθετα μοριακά συστήματα παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για βιολογικές εφαρμογές. Η χημεία αυτή μπορεί να επεκταθεί περικλείοντας μια ποικιλία βιομορίων, όπως πεπτίδια, σάκχαρα και νουκλεϊκά οξέα. Τέτοιου είδους συνένωση επιτυγχάνεται με συνδυασμό καταλυτικής, με χαλκό, κυκλοπροσθήκης αζιδίου-αλκυνίου (CuAAC) και σχηματισμό θειοαιθερικού δεσμού [7].

Δομή πολυδραστικού βιομοριακού συστήματος Arg-Gly-Asp. Ψ: τριαζόλιο, οξίμη, χ:οξίμη, θειαιθέρας, ζ: θειαιθέρας, τριαζολιο, R: πεπτίδιο, νουκλεϊκό οξύ ή χρωμοφόρο.

Σταθεροποίηση αναλόγων ιών σωματιδίων (VLPs) με πρόσδεση πολυμερών Tα σωματίδια VLPs (Virus-Like Particles) μετά την εισαγωγή τους ως δομικές μονάδες σε νανοκλίμακα συγκεντρώνουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον με εφαρμογές στην ιατρική, την επιστήμη των υλικών και τη βιοτεχνολογία. Το σωματίδια αυτά έχουν ακριβώς καθορισμένη δομή και σχηματίζουν κάψουλες που περικλείουν πρωτεΐνες, μικρά μόρια, καταλύτες και άλλες ουσίες, και μπορούν επίσης να διαθέτουν λειτουργικά τμήματα στην επιφάνειά τους.

Η πρόσδεση πολυμερών στην επιφάνεια τους τα σταθεροποιεί κατα τρόπο ανάλογο με την σταθεροποίηση των λιποσωμάτων σε πολυμερικά δίκτυα. Μια τέτοια τροποποίηση του VLP που σχηματίζεται απο τις πρωτείνες της επιφανείας του βακτηριοφάγου Qβ και διαθέτει στην εξωτερική επιφάνεια του 720 αμινο ομάδες επιτυγχάνεται μέσω της κλικ χημείας [8].

Πρόσδεση πολυμερικών αλυσίδων στην επιφάνεια του VLP Qβ.

Σταθεροποίηση αντιμικροβιακών πεπτιδίων σε επιφάνειες πυριτίου Τα αντιμικροβιακά πεπτίδια (antimicrobial peptides, ΑΜPs) βρίσκονται στους περισσότερους οργανισμούς και αποτελούν την πρώτη γραμμή άμυνας εναντίον των διαφόρων παθογόνων εισβολέων. Παρουσιάζουν πολλά πλεονεκτήματα έναντι άλλων αντιμικροβιακών μέσων και η ελεγχόμενη διαχείριση τους μέσω πρόσδεσης σε στερεά υποστρώματα παρουσιαζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον.

Με αντίδραση CuAAC μεταξύ αλκινυλο τροποποιημένων επιφανειών πυριτίου και αζιδο ΑΜPs επιτυγχάνεται η σταθεροποίηση τους στην επιφάνεια του πυριτίου με ελεγχόμενη πυκνότητα από την οποία εξαρτάται και η αντιμικροβιακή τους δράση [9].

Πρόσδεση αζιδο τροποποιημέων αντιμικροβιακών πεπτιδίων σε επιφάνεια πυριτίου.

Εφαρμογή κλικ αντιδράσεων θειολών αλκινίων Πρόσφατα, η κλικ χημεία διευρύνθηκε και στο πεδίο των θειολών με στόχο το σχηματισμό διακλαδισμένων πολυμερών με πολλαπλές λειτουργικές ομάδες. Η αντίδραση θειόλης αλκινίου γίνεται μέσω ελευθέρων ριζών και οδηγεί στην προσθήκη δύο μορίων θειόλης σε ένα αλκίνιο. Με χρησιμοποίηση αλκυνοθειολών συντίθενται σε ένα στάδιο υπερδιακλαδισμένα πολυμερή.

Κλικ αντίδραση θειολών αλκυνίων και σύνθεση υπερδιακλαδισμένων πολυμερών [10].

Μετά απο μια δεκαετία η κλικ χημεία έχει να επιδείξει μια τεράστια και ποικίλη επιδραση σε πολλούς τομείς της μοντέρνας χημείας. Η έρευνα και η ανάπτυξη στο πεδίο της κλικ χημείας συνεχίζουν να αυξάνουν εκθετικά και η πολλαπλή χρησιμότητα της κλικ χημείας και ειδικότερα της αντίδρασης CuAAC φαίνεται ατέλειωτη. Με την ανακάλυψη και την καθιέρωση νέων χημικών μετατροπών που πληρούν τους όρους της το μέλλον της κλικ χημείας φαίνεται λαμπρό.