- Εισαγωγή: Μύθοι και δεδομένα για ορισμένες ευτυχείς συγκυρίες στην επιστήμη της Χημείας
- Ορισμός της τυχαιότητας στην επιστήμη
- Το "μήλο" του Newton
- Το "φίδι" του Kekule
- Τυχαίες ανακαλύψεις που οδήγησαν στη διευκρίνιση της δομής του ατόμου
- Εκρηκτικά
- Γλυκαντικές ουσίες
- Τεχνητές υφάνσιμες ύλες
- Ουσίες με βιολογική δράση
- Χρωστικές ουσίες
Ουσίες με βιολογική δράση
Η cis πλατίνα
Η cis πλατίνα ανακαλύφθηκε το 1963 με μελέτες του Rosenberg και των συνεργατών του στο πέρασμα ηλεκτρικού ρεύματος χρησιμοποιώντας ηλεκτρόδια πλατίνας μέσα από καλλιέργεια των γνωστών βακτηρίων Escherichia coli (B. Rosenberg, L. van Camp, J. Trosko, V. Mansour, Nature, 222, 385-386 (1969)) χρησιμοποιώντας χλωριούχο αμμώνιο ως φέροντα ηλεκτρολύτη. Η αυθεντία στην αναλυτική χημεία χρησιμοποιήθηκε τότε για να καθιερώσει ότι τα ηλεκτρόδια πλατίνας που χρησιμοποιήθηκαν για το πείραμα είχαν αντιδράσει με τα συστατικά του μέσου καλλιέργειας για να σχηματίσουν διαμινοτετραχλωροπλατίνα (IV) [PtIV(NH3)2Cl4]. (B. Rosenberg, L.van Camp, T. Krigas, Nature 205, 698-699 (1965)), που αναστέλλει τη διαίρεση βακτηριακών κυτάρρων.
Ο Rosenberg και οι συνεργάτες του τότε υπέθεσαν ότι το πρόδρομο συστατικό, η cis πλατίνα θα επιδρούσε επίσης στην διαίρεση των κυττάρων των συστημάτων θηλαστικών, και βρήκαν ότι αυτό έδειχνε επιλεκτική τοξικότητα τόσο in vitro και in vivo εναντίον ορισμένων πειραματικών όγκων.
Ενώσεις της ομάδας της μουστάρδας και θεραπευτική χρήση τους
Τα αέρια της αζωτούχου μουστάρδας όπως είναι γνωστά αναπτύχθηκαν σαν παράγωγα των αερίων μουστάρδας θείου που συντέθηκε αρχικά το 1886 αλλά έκανε την εμφανή την παρουσία της σαν αέριο τοξικού πολέμου το 1917.
Έξυπνες αλλά τυχαίες κλινικές παρατηρήσεις πολεμικού προσωπικού που εκτέθηκε σε μουστάρδα θείου έδειξαν ότι αυτή μείωνε τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων και έτσι δοκιμάσθηκε με προσοχή σε ανθρώπους σαν θεραπεία για την λευχαιμία. Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών έδειξαν ότι η ένωση είχε αντιμιτωτική δράση. Αν και αποδείχθηκε πολύ τοξικό για τον σκοπό αυτό, ο Gilman υπέθεσε ότι η τοξικότητα σχετίζονταν με το γεγονός ότι ήταν ηλεκτρονιοφίλο, πράγμα που το έκανε να είναι δραστικό με ενώσεις με μεγάλο αριθμό ηλεκτρονίων όπως τα φωσφορικά άλατα των νουκλεικών οξέων. Έκανε μερικά λιγότερο ηλεκτρονιόφιλα ανάλογα ανταλλάσσοντας το άτομο του θείου με ένα υποσατεστημένο άτομο αζώτου.
Αυτό οδήγησε στα αέρια μουστάρδας αζώτου που είχαν ένα αποδεκτό θεραπευτικό δείκτη για ανθρώπους και εισήχθησαν σε κλινικές το 1946. Το πρώτο αλειφατικό παράδειγμα αερίου μουστάρδας – υδροχλωρίδιο μεχλωρεθαμίνης (σήμερα ονομάζεται χλωρομεθίνη ή mustine υδροχλωρίδιο ) και έχει κλινική χρήση.
Τα αέρια μουστάρδας αρωματικού αζώτου (παραδείγματος χάριν χλωραμπουκίλη) αναπτύχθηκαν με την εφαρμογή της ιατρικής χημείας και εισήχθησαν στα 1950 ως λιγότερο τοξικοί αλκυλιωτικοί παράγοντες από τα αέρια μουστάρδας αζώτου. Ο αρωματικός δακτύλιος ενεργεί ως «νεροχύτης» ηλεκτρονίων, αποσύροντας ηλεκτρόνια από το άτομο του αζώτου και αποθαρρύνοντας το σχηματισμό ιόντων.
Διαφορετικά από τα αέρια μουστάρδας αλειφατικών ενώσεων, το κεντρικό άτομο αζώτου ενός αερίου μουστάρδας αρωματικής ένωσης δεν είναι επαρκώς βασικό για να μορφοποιήσει ένα κυκλικό ιόν διότι το ζεύγος ηλεκτρονίων του αζώτου μεταφέρεται με αλληλεπίδραση με τα π ηλεκτρόνια του αρωματικού δακτυλίου. Επομένως η αλκυλίωση πιθανότατα προχωράει μέσω ενός μηχανισμού SN1 με σχηματισμό κανονικών καρβονικών ιόντων (που είναι αποτέλεσμα της αποβολής του χλωριούχου ιόντος) δίνοντας την τιμή που καθορίζει το βήμα.
Επομένως, αρωματικά ανάλογα όπως χλωραμβουκίλη επαρκώς απενεργοποιημένα έτσι ώστε μπορούν να φθάσουν τις θέσεις του DNA στόχου πριν αποδομηθούν με αντίδραση με πλευρικά πυρηνόφιλα. Αυτό σημαίνει ότι μπορούν να ληφθούν από το στόμα, ένα το οποίο αποτελεί ένα σημαντικό πλεονέκτημα.
Ανθρακικό λίθιο
Η κατάθλιψη, σύμφωνα με τον ψυχίατρο Ronald R Fieve, είναι το πιο σύνηθες ψυχιατρικό πρόβλημα για το οποίο οι άνθρωποι ψάχνουν για βοήθεια. Με τα λόγια του Fieve μπορεί να έχει προκαλέσει περισσότερο άγχος και ταλαιπωρία από κάθε άλλη ιατρική ή ψυχιατρική ασθένεια. Αν και η ασθένεια της κατάθλιψης φαίνεται με διάφορους τρόπους, συνδέεται τυπικά με το άγχος , την απώλεια όρεξης, αϋπνία και αισθήματα ότι ο κόσμος έχει γίνει άχρωμος και νεκρός. Εν τούτοις, σε περίπου έναν στους πέντε ασθενείς η κατάθλιψη εναλλάσσεται από έξαρση. Αυτή η μανιοκατάθλιψη χαρακτηρίζεται από απρόβλεπτες, συχνά εκρηκτικές εναλλαγές διάθεσης και συμπεριφοράς.
Ανθρακικό λίθιο –κοινώς λεγόμενο λίθιο και από τους γιατρούς και από το γενικό κοινό –χρησιμοποιείται ευρέως για την θεραπεία αυτής της κατάστασης. Το «αντιμανιακό» αποτέλεσμα του λίθιου αναφέρθηκε μόλις μισό αιώνα πριν, τον Σεπτέμβριο του 1949, στην ιατρική εφημερίδα της Αυστραλίας. Η εύρεση έγινε από τον John Frederick Joseph Cade (1912-1980), διευθύνοντα ιατρικό σύμβουλο στο Τμήμα Ψυχικής Υγιεινής της Βικτόρια, που δούλευε μόνος σε ένα φτωχικά εξοπλισμένο εργαστήριο προσαρτημένο στο νοσοκομείο χρόνιων ψυχικών νοσημάτων
Πολλοί επιστήμονες, ιστορικοί και γιατροί χαρακτήρισαν την ανακάλυψη ως εξαιρετικά τυχαία – ένας χαρακτηρισμός που ο κατά τα άλλα μετριόφρων Cade απέρριπτε. Αλλά μπορεί η ανακάλυψη του Cade να περιγραφεί ως τυχαία. Άρχισε την εργασία του με την παραδεκτά αόριστη υπόθεση ότι η μανία μπορεί να είναι μια κατάσταση δηλητηρίασης που προκαλείται από υπερβολική ποσότητα ενός μεταβολίτη, ενώ η κατάθλιψη, η αντίθετη κατάσταση, μπορεί να οφείλονταν σε έλλειψη αυτού του μεταβολίτη. Ο μανιακός ασθενής μπορεί τότε να αναμένεται να εκκρίνει ανώμαλα υψηλές τιμές του μεταβολίτη του ίδιου ή ενός από τα προϊόντα αποσύνθεσής του .
Αλλά ο Cade δεν ήξερε ποια μπορούσε να είναι η ουσία ούτε επίσης είχε υπόψη του κάτι από την φαρμακολογία της. Το καλύτερο σχέδιο, έλεγε, μοιάζει να είναι να εξαπλωθεί η ουσία όσο περισσότερο γίνεται και να χρησιμοποιηθεί μια χονδρική μορφή βιολογικής δοκιμής με τη μορφή προκαταρκτικής έρευνας. Ο Cade επινόησε αυτό που περιέγραψε σαν υπερβολικά χονδρική δοκιμή δηλητηρίασης. Έκανε ένεση σε ινδικά χοιρίδια με ένα συμπυκνωμένο δείγμα ούρων μανιακού, καταθλιπτικού, σχιζοφρενικού και κανονικού ατόμου. Αν και όλα τα δείγματα σκότωσαν τα ζώα, αυτά των μανιακών ασθενών αποδείχθηκαν πολύ περισσότερο τοξικά από αυτά των άλλων.
Παρατήρησε όμως ότι μεγάλες δόσεις ουρίας σκότωσαν τα ζώα με τον ίδιον τρόπο που ενεργούσαν τα δείγματα ούρων, υποθέτοντας ότι η ουρία ήταν υπεύθυνη για την τοξικότητα από τα ούρα. Αλλά όλα τα δείγματα ούρων είχαν την ίδια συγκέντρωση ουρίας και σε όλες τις περιπτώσεις η συγκέντρωση ήταν πολύ κάτω από το μίνιμουμ τοξικότητας. Ο Cade επομένως υπέθεσε την ύπαρξη άλλων ουσιών που τις ονόμασε ποσοτικούς τροποποιητές, που ενισχύουν την τοξική επίδραση της ουρίας.
Θεώρησε ότι ο πιο πιθανός παράγοντας ήταν το ουρικό οξύ. Επειδή το ουρικό οξύ είναι σχετικά αδιάλυτο, ο Cade επέλεξε να διενεργήσει δοκιμές χρησιμοποιώντας το πιο διαλυτό του άλας, συγκεκριμένα το ουρικό λίθιο. Έκανε ένεση σε ινδικά χοιρίδια με αναμείξεις ουρίας και ουρικού λιθίου και εξεπλάγη όταν βρήκε ότι η προσθήκη ουρικού λιθίου κατέστησε την ουρία λιγότερο παρά περισσότερο τοξική.
Εξίσου έκπληκτος βρήκε ότι ύστερα από μια λανθάνουσα περίοδο περίπου δύο ωρών τα ζώα, αν και είχαν τελείως συνείδηση έγιναν εξαιρετικά ληθαργικά και χωρίς ανταπόκριση σε ερεθισμούς για μία ή δύο ώρες πριν ξαναγίνουν κανονικά δραστήρια .
Ο Cade θεώρησε ότι η κατασταλτική δράση μπορεί να οφείλονταν στο κατιόν του λιθίου παρά στο ανιόν των ούρων. Για να δοκιμάσει αυτή την υπόθεση επανέλαβε τις ενέσεις με 0.5% ανθρακικό λίθιο. Ανέφερε : Αυτοί που έχουν πειραματισθεί με ινδικά χοιρίδια γνωρίζουν σε ποιόν βαθμό μια αντίδραση που ξαφνιάζει είναι μέρος της δουλειάς τους. Ήταν λοιπόν ακόμη πιο εκπληκτικό στον πειραματιστή να βρει ότι, μετά από ένεση ενός διαλύματος ανθρακικού λιθίου, αυτά μπορούν να γυρίσουν στις πλάτες τους και, αντί για την συνηθισμένη ξέφρενη συμπεριφορά τους, απλώς κάθονταν εκεί και κοιτούσαν ειρηνικά.
Μη γνωρίζοντας διάφορες μελέτες σχετικά με την τοξικότητα και ακόμη μοιραία περιστατικά που οφείλονταν σε ένεση αλάτων του λιθίου, ο Cade αποφάσισε να δώσει στον εαυτό του από το στόμα τόσο ανθρακικό λίθιο όσο και κιτρικό λίθιο.
Παρατηρώντας αποτελέσματα μη ασθενείας, διενήργησε την πρώτη χονδροειδή κλινική δοκιμή χορηγώντας άλατα λιθίου σε δέκα μανιακούς ασθενείς, έξι σχιζοφρενείς και τρεις χρονίως καταθλιπτικούς ασθενείς. Αν και παρατήρησε μικρό αποτέλεσμα με τους σχιζοφρενείς ή τους καταθλιπτικούς ασθενείς , ανέφερε μια σημαντική ηρεμιστική επίδραση στους μανιακούς. Και τα υπόλοιπα, όπως λέγεται , είναι ιστορία.
Στο τέλος του 1954, συνολικά 18 κλινικές μελέτες για τη χρήση του λιθίου για θεραπεία της μανίας είχαν πραγματοποιηθεί και το 1970 δείχθηκε επίσης ότι ήταν αποτελεσματικά για καταθλιπτικούς όσο και για μανιακούς ασθενείς.
Είτε ήταν είτε όχι η ανακάλυψη του Cade τυχαία, είχε βαθιές συνέπειες για την θεραπεία των ψυχικών ασθενειών σε όλον τον κόσμο κάνοντας τον μετριόφρονα αυστραλό γιατρό μια από τις πιο σημαντικές φυσιογνωμίες του 20ου αιώνα για την ψυχιατρική.
